Miles, un profesor de instituto divorciado y escritor frustrado, y su amigo Jack, un ex-actor famoso a punto de casarse, se embarcan un buen día en un viaje a través de la ruta vinícola de California. Durante el viaje conocerán a dos mujeres y se preguntarán acerca del rumbo que tienen sus vidas, acerca de la felicidad y de sus relaciones pasadas, presentes y futuras.

Melanie Parker (Michelle Pfeiffer) trabaja como arquitecta en Nueva York mientras cría a su único hijo. Es una mujer dedicada íntegramente a su trabajo que vive alejada de los hombres, de los que no quiere saber nada. Por su parte Jack Taylor (George Clooney) es un periodista divorciado que también tiene que hacerse cargo de su hija. Al igual que Melanie, carece de vida sentimental. Sin embargo, el destino hará que ambos se encuentren.

Jake Walsh, un realizador de videos musicales para U2, es tentado, como si de un pacto con el demonio se tratase, para realizar un largometraje de encargo bajo las directrices de Hollywood. Antes de empezar se enamora perdidamente de una modelo y el sentimiento es recíproco. Sin embargo, la dependencia emocional en la que cae unida a los problemas del rodaje complican enormemente su vida. Tratará entonces de buscar una forma de equilibrio entre su vida profesional y su vida sentimental.

Un DJ paralítico que malvive en las calles de Los Ángeles descubre un día que posee la extraordinaria y milagrosa facultad de curar a los demás, aunque no a sí mismo. A pesar de ello, estaría dispuesto a renunciar a ese don a cambio de alcanzar la fama en el mundo de la música.